بنای اولیهٔ این ساختمان، بر طبق قدیمی‌ترین سنگ قبر موجود در آن، به حدود سال‌های ۸۷۹ تا ۹۷۹ خورشیدی (۱۵۰۰ تا ۱۶۰۰ میلادی) بازمی‌گردد. کلیسا دارای سردر سنگی است که با توجه به تزیینات، نوع قوس و ویژگی‌های معماری به کار رفته در آن می‌توان قدمت آن را به سده هفتم هجری (۱۲۰۰ تا ۱۳۰۰ میلادی) و هم دوره با حکومت ایلخانان مغول در ایران نسبت داد.

پس از زمین‌لرزه تبریز در ۱۱۵۸ خورشیدی (۱۷۸۰ میلادی)، با استناد به کتیبهٔ نصب شده در آن، در ۱۱۶۱ خورشیدی (۱۷۸۲ میلادی) به سبک دوران صفویه بازسازی شده‌است.

کلیسای مریم مقدس تبریز دارای حیاط مشجری است که نخستین چاپخانهٔ تبریز نیز در آن ساخته شده‌است.در ۱۲۶۷–۱۲۶۸ خورشیدی (۱۸۸۹ میلادی) به کوشش اسقف «استپانوس مختیاریان»، خلیفهٔ ارمنیان آذربایجان، یک دستگاه ماشین چاپ برای رفع نیازهای مدرسهٔ «آرامیان» تهیه شد.